Число больных с диагнозом “диабетическая нефропатия” постоянно растет

0
333

Диабетическая нефропатия – одно из самых тяжелых хронических осложнений сахарного диабета (СД), которое часто приводит к развитию хронической почечной недостаточности и преждевременной смерти. Как свидетельствует статистика, в последнее время наблюдается постоянный рост количества больных диабетом, у которых диагностируют выраженную форму диабетической нефропатии (4, 8). Со временем это осложнение возникает как у больных диабетом I, так и II типа. Но если сравнить удельный вес диабетической нефропатии в общей структуре летальности, то у больных диабетом I типа именно это осложнение является главной причиной смерти, а у больных с диабетом II типа летальность вызывает прежде всего сердечно-сосудистая патология. В последнее время количество больных диабетом II типа, в которых развивается терминальная стадия нефропатии, прогрессивно увеличивается, что, очевидно, связано со снижением летальности от сердечно-сосудистой патологии и ростом продолжительности жизни (8). С другой стороны, риск возникновения кардиоваскулярной патологии у больных диабетом I типа увеличивается в 10 раз вследствие развития протеинурии.
В некоторых развитых странах больные с диабетической нефропатией составляют от 50 до 70% всех больных, которые постоянно лечатся гемодиализом, а в Украине это лишь единичные случаи. Данные о частоте развития нефропатии среди больных сахарным диабетом очень отличаются. Известно, что микроальбуминурия в течение жизни возникает примерно у 50% больных сахарным диабетом I типа. По статистике 40-х годов, протеинурия развивалась в более 40% таких больных. В наше время протеинурия оказывается у 20% больных, что, очевидно, связано с использованием более эффективных схем лечения. Что касается больных диабетом II типа, то микроальбуминурию в них обнаруживают примерно так часто, как у больных СД I типа, однако протеинурия развивается чаще – более чем в 30% больных, а в некоторых этнических группах более чем в 50% случаев. Доказательства того, что диабетическая нефропатия является хроническим осложнением сахарного диабета, впервые были получены в 1936 году, когда Kimmelstiel и Wilson обнаружили специфические гистологические изменения в почках больных сахарным диабетом, которые сопровождались рядом клинических проявлений (артериальная гипертензия, нефротический синдром, почечная недостаточность). Взаимосвязь между хроническими осложнениями СД и метаболическими нарушениями, свойственными этому заболеванию, является предметом дискуссии в течение многих десятилетий. Гипотеза глюкозотоксичности, которая связывает вероятность развития и прогрессирования диабетических микроангиопатий с наличием хронической гипергликемии, на сегодня является доминирующей. Вместе с тем большое количество практических наблюдений свидетельствует о возможном участии других факторов в развитии этих осложнений. Это предположение основывается на том, что:
1) вероятность развития микроангиопатий (осложнения, которые не имеют ничего общего с атеросклерозом) не всегда зависит от наличия метаболических нарушений, что подтверждается отсутствием этих осложнений во многих больных сахарным диабетом, несмотря на недостаточный метаболический контроль на десятки лет (6)
2) нередко проявления диабетического гломерулосклероза или диабетической ретинопатии наблюдаются у больных, у которых в анамнезе отсутствуют эпизоды повышения гликемии, или у больных с впервые диагностированным диабетом (6, 3);
3) утолщение базальной мембраны капилляров обнаружено у 50% детей, оба родителя которых болели СД, хотя в маленьких пациентов не наблюдали нарушений углеводного обмена и тест толерантности к глюкозе у них был нормальным. С другой стороны, такие же изменения базальной мембраны обнаружено у родителей с положительным гаплотипом HLA-DR4, дети которых болели диабетом I типа (5, 7). То есть, прослеживается определенная генетическая предрасположенность к развитию этих осложнений.
Однако предположение, что именно персистувальна гипергликемия является главным фактором развития хронических осложнений, также подтверждается большим количеством экспериментальных и клинических наблюдений. В частности, доказано, что:
1) гистологические изменения в сосудах животных с экспериментальным диабетом идентичные тем, что обнаруживают у больных СД, и их выраженность зависит от длительности заболевания и качества метаболического контроля. Им можно предотвратить, нормализовав глюкозы в крови с помощью инсулинотерапии, пересадки b-клеток или клеток поджелудочной железы;
2) гистологические признаки микроангиопатии обычно не наблюдаются у больных с впервые выявленным диабетом I типа;
3) существует тесная взаимосвязь между риском возникновения микроангиопатий и выраженностью метаболических нарушений, а также возможность обратного развития имеющихся осложнений при длительной компенсации заболевания. Это положение блестяще подтверждено в таких исследованиях, как DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) и UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study).
4) у больных с диабетической микроангиопатиями возникают многочисленные биохимические нарушения, обусловленные хронической гипергликемии, а именно: повышение активности процессов гликозилирования, что приводит к накоплению продуктов гликозилирования; активация полиолового пути обмена глюкозы увеличение продукции высокоактивных кислородных и гидроксильных радикалов. Именно эти изменения причастны к развитию гемодинамических и структурных нарушений в системе микроциркуляции.
Итак, метаболические и гормональные нарушения, свойственные больным диабетом, являются теми факторами, которые провоцируют развитие гемодинамических и структурных изменений в клубочках почек. Особенно это проявляется в случае декомпенсации заболевания. Декомпенсация – это своеобразный “метаболический стресс”, на фоне которого в крови увеличивается концентрация не только глюкозы, но и многих гормонов и биологически активных соединений, которые существенно изменяют гемодинамику в тканях, в том числе и в почках. При повышении концентрации глюкозы крови снижается тонус артериол, в результате чего увеличивается почечный кровоток и клубочковой фильтрации. Поэтому на фоне гипергликемии наблюдается значительный прирост клубочковой фильтрации, наблюдается уже в дебюте заболевания. В состоянии декомпенсации значительно увеличивается секреция многих гормонов, которые влияют на функциональное состояние почек. Так, повышение секреции глюкагона сопровождается увеличением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Кроме глюкагона на фоне декомпенсации повышается секреция гормона роста, который непосредственно влияет на почечный кровоток и клубочковой фильтрации, увеличивая их. Кроме того, гормон роста, через инсулиноподобный факторы роста, активирует пролиферативные процессы в клубочках, вызывая к развитию структурных повреждений в гломерулярные аппарате. Скорость клубочковой фильтрации возрастает под влиянием предсердного натрийуретического пептида, уровень которого в условиях гипергликемии также повышается. Простагландины, синтез которых возрастает у больных СД в состоянии декомпенсации, ощутимо меняют интенсивность гломерулярного кровотока. Применение ингибиторов циклооксигеназы ведет к снижению кровотока в почках и скорости клубочковой фильтрации. Это происходит за счет повышения тонуса афферентной артериолы. В конце концов, инсулин также влияет на гломерулярную гемодинамику непосредственно или через другие вазоактивные субстанции. Диабетическая нефропатия (ДН) возникает как следствие взаимодействия многочисленных метаболических, гемодинамических и, вероятно, генетических факторов. Возможно участие последних в развитии нефропатии прослеживается при изучении распространенности нефропатии в некоторых этнических группах, в частности среди индейцев пима. Также отмечено, что больший риск возникновения диабетической нефропатии наблюдается среди больных, у которых в семейном анамнезе есть случаи гипертонической болезни. На сегодняшний день не выявлено каких-то конкретных генетических дефектов, которые бы отвечали за развитие почечных поражений, но активно дискутируется роль генов системы ренинангиотензин-альдостерон.
Нарушение гемодинамики в почках – это первый этап в развитии диабетической нефропатии. Эти нарушения проявляются повышением системного и интрагломерулярного давления, активацией ренин-ангиотензиновой системы и эндотелина. Доказательством того, что повышение интрагломерулярного давления – это один из главных факторов в развитии и прогрессировании диабетической нефропатии, является высокая клиническая эффективность ингибиторов АПФ (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Доказано, что в условиях гипергликемии активация ренин-ангиотензиновой системы проявляется не только повышением системного и интрагломерулярного давления, но и локальными нарушениями со стороны канальцевого аппарата почек и мезангия, увеличением продукции трансформирующимися ростового фактора b (ТРФ-b). Последний является “просклеротичним” цитокинов и играет значительную роль в активации пролиферативных процессов, проявляется экспансией мезангия и развитием гломерулосклероза. Кроме этого, под влиянием ангиотензина II (А-II) может повышаться активность других цитокинов и медиаторов межклеточного взаимодействия, таких как протеинкиназа-С, ядерных факторов транскрипции. Все это ощутимо нарушает процессы апоптоза, роста и пролиферации клеток, вызывает развитие гломерулосклероза.
Физиологические параметры гемодинамики в почках, так же как и системной, поддерживаются равновесием между сосудосуживающим и вазодилататорным механизмами, которые по-разному влияют на тонус афферентной и эфферентной артериол клубочка, изменяя интенсивность почечного кровотока по мере необходимости. Вазоконстрикторными субстанции (ангиотензин-II, эндотелин, вазопрессин) и вазодилятирующий (брадикинин, предсердный натрийуретический пептид, азота оксид), некоторые простагландины играют важную роль в этой регуляции. В свою очередь, их функциональная активность зависит от активности ферментных систем, участвующих в их деградации. Это и ангиотензинконвертувальний энзим, и нейтральные эндопептидазы, участвующие в деградации натрийуретического пептида, эндотелинконвертувального энзима, брадикинина и др. Установлено, что в условиях гипергликемии нарушается функционирование этих ферментных систем, что в корне меняет клиренс вазоактивных пептидов.
В условиях гипергликемии активируются процессы неферментативного гликозилирования белков, липидов, компонентов соединительной ткани. Поскольку эти процессы вызывают также ряд окислительных реакций, продукты, образующиеся в ходе этих реакций, можно определить как продукты гликооксидации. Гликозилированные белки способны образовывать перекрестные межмолекулярные сшивки, что полностью меняет нативные свойства белков. Если к этому процессу привлекаются структурные белки, то это приводит к нарушению структуры и функции клеток. Активация процесса гликозилирования в соединительной ткани и мезангии сопровождается образованием перекрестных сшивок между молекулами коллагена, активацией пролиферативных процессов в мезангии. Следствием этого является нарушение структуры базальной мембраны, потеря ряда важных компонентов, которые входят в ее состав, в частности таких, как гликозаминогликаны и гепарансульфат. Эти соединения играют важную роль в функционировании базальной мембраны, поскольку, кроме участия в структурной организации, они создают на ее поверхности отрицательный электростатический заряд, который противодействует фильтрации белков плазмы. Потеря этих компонентов нарушает селективность и проницаемость базальной мембраны, что создает предпосылки для развития микроальбуминурии и протеинурии. Одновременно активация пролиферативных процессов в мезангии ведет к развитию гломерулосклероза.
Большое значение в развитии и прогрессировании диабетической нефропатии имеет артериальная гипертензия. Установлено, что она значительно увеличивает риск возникновения и ускоряет темп прогрессирования этого осложнения. Но если артериальная гипертония у больных диабетом I типа чаще возникает в позднем периоде заболевания и в основном является следствием диабетической нефропатии, то у более 50% больных диабетом II типа она оказывается уже в момент установления диагноза заболевания или задолго до этого. Наличие повышенного артериального давления существенно ускоряет появление микроальбуминурии и увеличивает риск развития поздних стадий диабетической нефропатии. Эта закономерность свойственна больным диабетом и I, и II типа. Другим фактором, увеличивающим риск возникновения диабетической нефропатии, является гиперлипидемия. Некоторыми исследованиями установлена ​​прямая корреляция между высоким уровнем холестерина крови и повышенным риском развития диабетической нефропатии.
Диабетическая нефропатия (ДН) – это клинический диагноз, который устанавливают в случае выявления протеинурии (когда экскреция белка превышает 300 мг / сут) у больных СД. Как правило, на это время у них уже имеются и другие хронические осложнения, такие как ретинопатия, нейропатия. Кроме того, у большинства больных на данный момент развивается артериальная гипертония. К сожалению, выявление протеинурии, которая в рутинной практике используется как основной диагностический маркер, указывает на наличие значительных, часто необратимым изменениям со стороны гломерулярного фильтра и характеризует позднюю стадию диабетической нефропатии. В клинической практике протеинурия рассматривается как один из наиболее достоверных маркеров повреждения почек, который тесно коррелирует с выраженностью этих повреждений. Исследования последних лет показали, что белки плазмы, которые проходят через гломерулярная фильтр, способны вызывать повреждения почечных тканей и ускорять развитие фиброза (1, 2). Появление протеинурии предшествует развитию терминальной стадии диабетической нефропатии, которая развивается в течение 8-10 лет.
Действительно, ранним признаком развития патологического процесса в почках является увеличение скорости клубочковой фильтрации и размеров почек. Эти изменения возникают уже в дебюте заболевания и характеризуются как первая стадия диабетической нефропатии по классификации C.E. Mogensen, которая на сегодня является наиболее приемлемой в клинической практике. Согласно этой классификации, выделяют следующие стадии развития диабетической нефропатии (табл. 1).
Положительным в этой классификации является то, что она акцентирует внимание на начальных стадиях развития нефропатии, тех стадиях, на которых при проведении своевременного адекватного лечения можно достичь ремиссии или значительного замедления прогрессирования патологического процесса. Поэтому в лечении диабетической нефропатии важнейшей является профилактика, которая может быть первичной или вторичной. Первичная профилактика связана с ранней диагностикой, которая базируется на определении микроальбуминурии. На сегодня разработаны достаточно четкие диагностические критерии, приведенные в табл. 2.
Поскольку экскреция альбумина с мочой имеет довольно значительные колебания, определение микроальбуминурии необходимо проводить 2-3 раза.
Самым важным при проведении первичной профилактики является поддержание жесткого метаболического контроля. Как уже упоминалось, результаты исследований DCCT, UKPDS четко показали положительное влияние жесткого контроля гликемии на риск возникновения и темпы прогрессирования хронических осложнений СД, в том числе и диабетической нефропатии. В то же время практические рекомендации по профилактике ДН должны предусматривать не только нормализацию гликемии, но и коррекцию других метаболических нарушений. У больных СД следует поддерживать уровень гликозилированного гемоглобина на уровне 6,5 -7,0%, уровень систолического артериального давления ниже 125 мм рт.ст.
На стадии микроальбуминурии очень важно ограничение употребления белка до 0,8 г / кг массы тела, уменьшает нагрузку на гломерулярная фильтр и замедляет темп прогрессирования патологического процесса. В этой стадии показано назначение ингибиторов АПФ даже в случаях, когда артериальное давление в пределах нормы. Во многих экспериментальных и клинических исследованиях обнаружен ренопротективну действие препаратов этой группы, которая не связана с их влиянием на системную гемодинамику. Следует помнить, что через 7-10 дней после назначения ингибиторов АПФ необходимо определять концентрацию калия и креатинина в сыворотке крови. Эту же процедуру следует проводить после каждого повышения дозы препарата. В последнее время все большее применение имеют ингибиторы рецепторов ангиотензина II. К препаратам этой группы относятся лозартан, телмисартана, ирбесартан. В микроальбуминуричний стадии возможно также использование ингибиторов циклооксигеназы – фермента, ответственного за синтез простагландинов. Наиболее приемлемыми из препаратов этой группы является аспирин, тиклопидин, клопидогрел, но целесообразность их использования в лечении начальной стадии диабетической нефропатии на сегодня является предметом дискуссии. В стадии протеинурии применяют те же принципы ведения больных. При развитии артериальной гипертонии, если лечение одними лишь ингибиторами ангиотензинконвертувального фермента неэффективно, используют комбинации препаратов. В частности, можно комбинировать ингибиторы АПФ с ингибиторами рецепторов ангиотензина II или с блокаторами кальциевых каналов недигидропиридинового ряда, такими как верапамил или дилтиазем. В отличие от препаратов дигидропиридинового ряда, таких как нефидипин или амлодипин, эти препараты уменьшают протеинурию и замедляют прогрессирование нефропатии. Кроме блокаторов кальциевых каналов, в лечении гипертензивного синдрома используют также и бета-блокаторы. В исследовании UKPDS установлено, что бета-блокаторы имеют такую ​​же эффективность, как и ингибиторы АПФ. Схема комбинированной гипотензивной терапии может предсказать 2, а то и 3 препарата. Доказано, что такие комбинированные схемы намного эффективнее, чем монотерапия, кроме того, дозы применяемых препаратов уменьшают наполовину. При необходимости в лечении гипертонии используют также блокаторы альфа-адренорецепторов – празозин, доксазозин и другие.
Важным компонентом лечения больных с диабетической нефропатией является гиполипидемическая терапия. Основной группой препаратов, ощутимо снижают уровень холестерина, являются блокаторы фермента 3-гидроксиметил-глутарил Ко-А редуктазы – так называемые статины, к которым относятся ловастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин, аторвастатин, церивастатин. Проведенные исследования показали, что использование этих препаратов также значительно замедляет темпы развития диабетической нефропатии.
В стадии хронической почечной недостаточности в лечении больных появляется ряд особенностей. Это прежде всего касается сахароснижающей терапии, которую преимущественно проводят инсулином. В случае увеличения уровня креатинина> 150 мкмоль / л противопоказано использование метформина и большинства препаратов сульфонилмочевины в связи ИЗ риском развития лактацидоз и кумуляцией препаратов. С пероральных сахароснижающих препаратов в этой стадии можно использовать гликвидон (глюренорм) и репаглинид (новонорм), поскольку они выводятся из организма через кишечник. В этой стадии также актуальной остается гипотензивное и гиполипидемическая терапия. А кроме того, большое значение имеет также лечение анемии. Показано, что при возникновении анемии значительно ускоряется темп прогрессирования диабетической нефропатии. Наиболее эффективным в этом аспекте является применение рекомбинантных человеческих эритропоэтина. Заместительную почечную терапию в виде гемодиализа или перитонеального диализа больным СД следует проводить, если уровень креатинина сыворотки крови достигает 400 мкмоль / л и выше. В некоторых развитых странах лечения терминальной стадии диабетической нефропатии проводят путем трансплантации почки или органокомплекса почки – поджелудочная железа. Как свидетельствуют литературные данные, продолжительность жизни больных в этом случае продлевается на 5-8 лет.

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

Please enter your comment!
Please enter your name here